Önlenebilir bir hastalık olan Menenjit, hem gram pozitif bakterilerden hem de gram negatif bakterilerden kaynaklanabilmektedir. Menenjite yol açan bakterilere örnek olarak Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, S.agalacticae, E.coli, Listeria monocytogenes ve Mycobacterium tuberculosis gösterilebilir.
Bu yazımızda merkezi sinir sistemi hücreleri olan nöronlar, mikroglialar, astrositler ve oligodendrositlerin hücre zarında bulunan, bakteriyel enfeksiyon sırasında noroinflamasyon üzerindeki etkileriyle yadsınamaz bir öneme sahip ve yukarıda bahsi geçen patojenlerin sentez ürünleri olan PAMP moleküllerinin tanınmasından sorumlu Toll Like Reseptörler örnekleri ile ele alınacaktır.
İşlevi ve Sınıfları
Toll Like Reseptörler (TLRs), mikroorganizmaların çeşitli genetik ve biyolojik ‘izlerini’ tanıyarak onları alır ve kendi reseptör ailesindekilerle dimerleşerek gerekli hücresel cevabın ortaya çıkarılmasında önemli rol oynarlar. Yaklaşık 11 adet TLR olmakla birlikte bu reseptörlerin işlevleri hakkında çalışmalar sürmektedir. Kesin olarak bildiğimiz şeylerden birisi, Toll Like Reseptörlerin mikroorganizmalara karşı verilen hücresel cevapta önemli bir rol oynadığıdır. Elbette tüm sahne Toll-Like reseptörlerine ait değildir. İmmün cevapta görevli birden fazla yolak bulunmaktadır.
Bu reseptörlerden biri olan TLR2, gram pozitif bakterilerin (S.pneumoniae, S.agalactiae, L.monocytogenes) LTA, PGN ve diğer lipoproteinlerinin tanınmasında görev almaktadır. TLR2, başka bir TLR2 ile veya TLR1 ile dimerleşerek söz konusu PAMP’leri tanımaktadır.
Menenjit unsurlarının en önemlilerinden olan N.meningitis’in dış zar proteinleri porin B ve PorB vasıtasıyla TLR2/TLR2 heterodimer yapısını oluşturarak NF-kB transkripsiyon faktörü ve menenjite neden olan proinflamatuar sitokin aktivasyonunda rol oynayan downstream proinflamatuar sinyali başlatır. Böylece gerekli sitokinlerin salınımını sağlar ve dolayısıyla menenjitte görülen patolojik süreçleri görürüz.
PorB proteinin yanı sıra Neisseria türlerinde Lip Protein olarak bilinen ve evrimsel süreçte korunmuş epitop içeren diğer sentez ürünü H.8, TLR2 uyarımında rol oynar ve TLR2/TLR1 heterodimer yapısını oluşturarak NFkB aktivasyonunu sağlar. Bu da aynı şekilde genel patolojik süreci başlatır.
TLR4, gram negatif bakterilerin lipopolisakkarit (LPS) moleküllerini tanırken; bakteriyel DNA tanınması astrosit ve mikroglia hücrelerinin yapısındaki TLR9 tarafından yapılır. Mikroglia ve astrosit hücrelerinin diğer bir reseptörü TRL5 ise bakteriyel flagellin yapısını tanıyan önemli bir unsurdur. Flagellin yapısının tanınması, menenjite sebep olabilen L.monocytogenes türüne cevap oluşturmakta özellikle önemlidir.
Genetik Bunun Neresinde?
Bazı TLR genlerinin silinmesi veya mutasyona uğraması, bakteri kaynaklı beyin enfeksiyonu sürecinde nöroinflamasyon induklenmesi için gerekli olan proinflamatuar sitokin ve diğer moleküllerin üretiminin azalmasına yol açmaktadır.
İnsanlar üzerinde yürütülen bir çalışma göstermiştir ki TLR2 ve TLR9 genetik varyantları Çinli çocuklarda bakteriyel menenjitin şiddetini ve prognozu etkilemektedir. Öte yandan TLR2,TLR4 ve TLR9 reseptörlerinin SNP türdeki polimorfizm durumları incelendiğinde çocuklarda insidansı önemli bir şekilde etkilemediği sonucuna varılmıştır.
Öte yandan burada ilginç olan şudur: Bakteriyel menenjit geçiren kişilerde sonradan görülebilen işitme kaybı; TLR2, TLR4 ve TLR9 reseptörleriyle ilişkilendirilmektedir. TLR4-896 ve TLR9-1237 reseptörlerinden birinde ya da her ikisinde mutasyon saptanan kişilerde işitme kaybı riskinin daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Tüm bu örnekler, merkezi sinir sisteminin elemanı olan TLR reseptörlerinin hem insanlarda hem farelerde nöroinflamasyon sürecinde oynadığı önemli rolü gözler önüne sermektedir.
Sağlıkla kalın.
Kaynakça
Kumar V. Toll-like receptors in the pathogenesis of neuroinflammation. J Neuroimmunol. 2019 Jul 15;332:16-30. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.03.012. Epub 2019 Mar 20. PMID: 30928868.